“Gen trị liệu” Gần hay xa?

DSCKII. Bùi Văn Uy

Gần đây hay nói đến "gen trị liệu". Vậy "gen trị liệu" là gì và tương lai sẽ giúp ích gì cho việc bảo vệ sức khỏe?

Cơ thể người có 20.488 gen. Mỗi tế bào chứa toàn bộ số gen này nhưng chỉ một số gen hoạt động theo chức năng nhất định gọi là gen hoạt tính, gen chức năng. Ví dụ: chỉ tế bào tuyến vú có gen hoạt tính sản xuất ra sữa. Nhưng khi dưới tác động của một yếu tố nào đó mà gen có những biến đổi bất thường thì quá trình "sống - phát triển - chết" của tế bào bị rối loạn, cơ thể sẽ bị bệnh. "Gen trị liệu" (dùng gen chữa bệnh) tức là tìm cách điều khiển, sửa chữa gen khiếm khuyết, bất thường... Nhiều bệnh (đặc biệt là bệnh của các cơ quan chức năng) suy cho cùng là sự biến đổi bất thường gen, cho nên "gen trị liệu" thực chất là liệu pháp can thiệp vào AND. Về lý thuyết, bệnh động kinh, Parkinson, Alzheimer, tâm thần phân liệt, đái tháo đường, huyết áp, tim mạch, ung thư đều có thể dùng "gen trị liệu".

Rào cản nào cần vượt qua?

Con người có những gen nào (?) cơ chế hoạt động ra sao (?), gen nào là gen có lợi (gen hoạt tính, gen chức năng), gen nào là gen có hại (gen khiếm khuyết, bất thường) (?), tác động nào kích hoạt hay kìm chế gen, biến đổi gen bình thường thành gen khiếm khuyết, bất thường (?) làm cách nào điều khiển, sửa chữa các gen đó (?). Giải mã bộ gen người là bước tiến vượt bậc nhưng mới chỉ trả lời được câu hỏi đầu, nhiều câu hỏi khác vẫn còn bí mật. Đó là rào cản cần vượt qua. Từ Lập Di, nhà nghiên cứu di truyền học, Hiệu trưởng Trường đại học Hồng Kông nhấn mạnh: ADN của tế bào con người vô cùng phức tạp. Đúng là tế bào hư hỏng thì phải sửa chữa. Nhưng việc sửa chữa đó rất khó, sửa chữa đến tận từng tế bào lại càng khó hơn. Do vậy còn lâu mới có thể có "liệu pháp gen".

Đã đạt được thành tựu nào?

Có nhiều ứng dụng "gen trị liệu" trên động vật và người.

Tìm các gen có hại hoặc sự khiếm khuyết gen gây ra bệnh: Gần đây đã tìm ra các các gen gây bệnh: như gen gây ung thư vú (BRCA1, BRCA2, GFR2, TNRC9 MAP3KI, LSPI), gen gây ung thư phổi (TTFI, NKX2-8, PAX9), gen ảnh hưởng đến béo phì (PTO), gen gây bệnh Parkinson (PINK1). Số gen gây bệnh được tìm ra còn quá ít ỏi, nhưng có ý nghĩa định hướng: nếu bệnh do các tác nhân bên ngoài thì dùng biện pháp phòng tránh tác động môi trường; nếu bệnh do gen có hại thì tìm cách tác động lên gen để kìm chế, tiêu diệt chúng; nếu bệnh do khiếm khuyết gen chức năng thì tìm cách kích hoạt, hay ghép gen chức năng.

Dùng gen chức năng kích thích sự phát triển mô tổ chức. Một ví dụ: Động mạch vành bị xơ vữa làm nghẽn mạch, không cung cấp đủ máu cho cơ tim, dẫn đến nhồi máu cơ tim. GS. Jefferey Isner (Mỹ, 1998) tiêm vào cơ tim của 5 người bị bệnh gen chức năng VEGF (Vascular Endothelial Growth factor). Gen này kích hoạt, tạo ra các tế bào mới phục hồi chức năng cơ tim bị bệnh. Kết quả: nhịp tim, huyết áp không thay đổi, không còn dấu hiệu nhồi máu cơ tim. Sau tiêm 30 ngày cả 5 người đều thấy chứng đau thắt ngực giảm rất rõ (giảm hẳn thuốc giãn mạch nitroglycerin mỗi ngày từ 7 xuống 1,5 viên); sau 60 ngày có sự gia tăng tuần hoàn máu, xuất hiện các mao mạch phụ ở vùng thiếu máu cục bộ. Trước đó ông cũng thành công khi dùng gen VEGF chữa cho một người bị viêm tắc động mạch chân.

Dùng gen kích thích hệ miễn dịch chống lại tế bào có hại: Đưa vào cơ thể các gen chức năng quy định việc sản xuất ra protein kích thích hệ miễn dịch. Do sự kích hoạt của các gen này, các protein kích kích thích hệ miễn dịch (như interferon, interleukin) sẽ được sản xuất ra ngay tại khối ung thư, có khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch từ xa, chống lại ung thư đặc biệt là các ung thư di căn.

Giúp gen "sát thủ" hay thuốc ức chế sinh mạch tiêu diệt các tế bào có hại: Mọi tế bào bình thường đều có pro - caspace-3 theo quy luật sẽ biến đổi thành enzym caspace-3 giúp cho tế bào chết (gọi là gen sát thủ hay gọi là quá trình tự sát). Ở tế bào ung thư tiến trình này không xảy ra. Các nhà nghiên cứu Illinois (Mỹ) sàng lọc từ 200 hợp chất hữu cơ tìm được chất PAC1 có vai trò kích hoạt chất pro-caspace-3 tức giúp tế bào tự sát. Ở khối u, độ nhạy cảm của PCA1 tăng gấp 2.000 lần so với độ nhạy cảm của mô khác, có nghĩa là khi đùng PCA1 thì làm tăng nhanh quá trình tự sát của tế bào ung thư.

Tế bào ung thư có gen quy định việc sinh ra tân mạch (mạch máu mới sinh ra trên khối u) từ đó lấy chất dinh dưỡng nuôi tế bào ung thư. Dùng thuốc ức chế, tiêu diệt gen quy định việc sinh ra tân mạch, thì khối u không sinh ra tân mạch, tế bào ung thư không có tân mạch đưa dưỡng chất đến nuôi và chết. Một thế hệ thuốc ức chế sinh tân mạch bevacizumab, angiostatin, endostatin được hình thành theo nguyên lý này có tính năng chặn được sự phát triển di căn ung thư.

Dùng tế bào gốc thay cho tế bào bị bệnh: Lấy tế bào gốc, tốt hơn nữa là tế bào được biệt hóa thành tế bào gốc chức năng tiêm hay ghép vào mô chủ thì chúng sẽ phát triển, thay thế cho tế bào mô chủ bị suy yếu hay bị bệnh, phục hồi lại chức năng mô chủ.

Ngăn thụ thể nhằm ức chế yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng: Trong cơ thể có một "gen" quy định việc sản xuất protein HER2 đóng vai trò thụ thể cho các yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng. Khi vì một lý do nào đó, "gen" này tăng đột biến, sẽ sinh ra nhiều protein HER2 dẫn đến việc không kiểm soát được các yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng, tế bào phát triển nhanh vô tổ chức gây ra ung thư. Dùng herceptin khóa các thụ thể HER2 lại, hay dùng các thuốc nhóm tinib (như imatinib, suntinib) ức chế tyrosine kinase (enzym có vai trò tái nạp các tín hiệu tăng trưởng) thì yếu tố dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng bị ức chế, tế bào ung thư không sinh sản (phân chia) được, khối u ngừng phát triển, rồi sau đó bị tiêu diệt.

Nhận biết gen khiếm khuyết để dùng thuốc: Mercaptopurin được dùng chữa bệnh bạch cầu cấp. Ở người bình thường, có một gen tốt sản xuất ra enzym TPMT giúp phân hủy mercaptopurin. Nhưng cũng có người chứa phiên bản gen xấu không sản xuất ra được enzym TPMT nên mercaptopurin không bị phân hủy, tích tụ lại gây độc. Ngược lại, cũng có người có phiên bản xấu khác lại sản xuất ra quá nhiều enzym TPMT làm cho mercaptopurin phân hủy nhanh đến mức không kịp tác dụng. Điều tương tự cũng xảy ra với codein, prozac, statin, warfarin và một số thuốc khác. Các nhà khoa học đặt AND của người bệnh (chiết từ máu) và đặt sợi tổng hợp chứa AND bình thường và AND khiếm khuyết lên chíp vi mạch. Kết nối các AND. Huỳnh quang phát ra cho biết sự khác biệt giữa gen người bệnh và gen bình thường, từ đó thực hiện việc dùng thuốc theo gen.

Tạo ra giống cây con biến đổi gen chứa thuốc, nguyên liệu làm thuốc: Đưa gen lạ vào một cây con cũ, tạo ra sự đột biến gen, chuyển thành giống cây con mới biến đổi gen. Giống này chứa các gen chữa bệnh tiêu chảy, chứa vaccin chống tiêu chảy, vaccin viêm gan, chứa chất chữa bệnh (selenium, betacaroten) hoặc chứa các nguyên liệu làm ra thuốc (insulin, a-tryn, epoetin) gọi chung là "nông dược - biến đổi gen". Một ví dụ: Công ty GTC Biotherapeutiscs Massachusetts dùng dê mang gen quy định protein chống đông máu, sản xuất ra A-tryn, chữa bệnh di truyền không có yếu tố chống đông. Hãng Prodi Gene sản xuất ra cây bắp -OMG mang gen trypsin dùng sản xuất insulin.

Thay lời kết

Nhiều nhà khoa học trên nhiều lĩnh vực đã tìm cách tiếp cận khác mà không nhất thiết phải giải quyết theo tuần tự từng vấn đề trong gen trị liệu. Đó là những cách tiếp cận độc đáo: nhìn gen, hiểu gen một cách gián tiếp; tác động đến gen có hại, gen khiếm khuyết bằng thuốc; không sửa chữa gen mà đưa hẳn tế bào gốc vào mô chủ cho cho nó phát triển và thay thế các tế bào có gen hư hỏng suy thoái; đánh giá hiệu quả những cách làm ấy không phải qua gen mà bằng nhận xét lâm sàng.

Gen trị liệu là một lĩnh vực khó, đúng như Từ Lập Di nhận định. Những cách tiếp cận mới này tạo ra nhiều hướng đi, nhiều phương pháp dễ làm, ít tốn kém mà hiệu quả, quan trọng nhất là rút ngắn được thời gian trong nghiên cứu lý thuyết ứng dụng. Vì thế gen trị liệu không phải chỉ là mơ ước mà đã và đang trở thành hiện thực...